スイカは、メロン、ズッキーニ、キュウリ、カンタロープなどと同じウリ科植物になり、キク科ブタクサ花粉、イネ科植物花粉と交差反応性があると見られ、花粉関連食物アレルギー症候群（PFAS）の症状が出現する場合があります。

スイカのアレルゲンとしては、今までにCitr l 2（プロフィリン。消化、加熱にも比較的安定）が挙げられています。
口腔アレルギー症候群（OAS）の原因食物内訳で
成人135例、小児43例、不明１例における原因食品の内訳
スイカ（ウリ科） 3.2％
　花粉への反応と症状出現しやすい食物～果物・野菜アレルギー OAS、PFAS
　https://www.kumitasu.com/contents/hyoji/1331
愛知県蒲郡市内公立小中学校を対象に平成5年度（n=9,143）と平成26年度（n=6,479）に行った調査では、果物が原因のアレルギー発症例の中でキウイ、メロンなどとともにスイカは上位に挙げられる果物の1つともなっており、口腔を中心とした症状が出現する場合があります。

また、スイカ、メロン、ブドウや梨などには、糖アルコールであるエリスリトールが含まれています。
エリスリトールの含有量（参考値）
スイカ　22〜24mg/kg
メロン　22～47mg/kg
梨　0～40mg/kg
ぶどう　0～42mg/kg
糖アルコールの中で、エリスリトールはラクチトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール等との比較では下痢症状が起こりにくい面があると見られていますが、多量摂取により下痢を起こす場合があります。
またエリスリトールは、アレルギー症状を誘発する可能性が示唆されています。いままでにもエリスリトールによる即時型アレルギーの報告が複数なされており、食物経口負荷試験でエリスリトール500mg摂取により症状出現した例などもあります。
エリスリトールは甘味料として菓子やゼリーなど多様な食品に使用されており、カロリーゼロの商品などでは果物中に含有する量よりも多く使用されていることも多いところでもありますが（例：カロリーゼロの水ようかん100g中に、エリスリトールが9.0g使用されている商品など)、果汁ジュースの状態では比較的多く摂取する場合もあります。複数種の食物、食品を一度に摂食している間に症状誘発量に達する場合もありますので、エリスリトールによりアレルギー症状が出現する方や下痢を起こす方はご留意ください。

参照：エリスリトールによる即時型アレルギーの1例
甘味料とアレルギー
https://www.kumitasu.com/contents/hyoji/2108